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有效針對新冠肺炎的“炎癥風暴”——Omega-3多不飽和脂肪酸(亞麻籽油中含有不飽和脂肪酸高達50%以上)

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      新冠肺炎“炎癥風暴”是近期公眾關注的諸多熱點話題之一;所謂“炎癥風暴”即全身炎癥反應綜合征(SIRS),人體的炎癥因子,不僅可以殺掉病毒,也會給自身造成損害,某些新冠患者后期可能突然啟動了一個“炎癥風暴”,結果導致各個器官的功能衰竭。那么應該如何應對“炎癥風暴”呢?中南大學湘雅醫學院林韶輝博士撰文“有效針對新冠肺炎的“炎癥風暴”——Omega-3多不飽和脂肪酸”,表達了自己的一些觀點,或許會給大家一些思考和啟發。


一、新冠肺炎專家說

1. 武漢金銀潭醫院:上海中山醫院重癥醫學科副主任鐘鳴醫生(2020年1月24到達武漢),2020年2月3日,南方人物周刊對鐘醫生進行獨家專訪,提到救治初期,所面臨的困難之中,有的新冠患者后期可能突然啟動了一個“炎癥風暴”,這種炎癥風暴導致了各個器官的功能衰竭,一旦進入這個狀態,我們的治療很難把它拉回來。


2. 武漢大學中南醫院:《美國醫學會雜志》2月7日在線發布了武漢大學中南醫院重癥監護室(ICU)主任彭志勇博士領銜的一項回顧性分析,研究團隊認為,新冠肺炎致死的三大主要機制:


中性粒細胞增多,與細胞因子風暴有關;

D-二聚體升高反映凝血激活,提示持續的炎癥反應;

血尿素升高提示急性腎損傷,這是感染、休克和缺氧的綜合結果。


3. 種種跡象表明,這些重癥患者中發生了不可逆轉的“炎癥風暴”。而一旦患者發生“炎癥風暴”,糖皮質激素是對抗炎癥風暴的武器之一,可以給免疫系統“滅火”,減輕機體損傷。不過,糖皮質激素是一把“雙刃劍”。一方面它可以減輕炎癥反應,有利于改善缺氧、呼吸窘迫癥狀;但長期大劑量使用也可能引發諸多不良反應。不少經過大劑量激素治療的“非典”患者,都留下了如股骨頭壞死等嚴重后遺癥。


二、“炎癥風暴”與Omega-3多不飽和脂肪酸

1. 炎癥反應的發生:免疫應激保護
過度炎癥反應是ICU患者常見并發癥的主要誘因。促炎反應與抗炎反應的平衡狀態,對機體全身性免疫反應發生與否發揮重大作[1]。應激狀態下,炎性細胞如巨噬細胞、單核細胞、成纖維細胞和內皮細胞活化,釋放促炎性細胞因子、血栓素A2、白三烯、血小板活化因子及氧自由基等炎癥介[2]炎性細胞因子和炎性介質一方面殺傷局部細胞和組織,另一方面刺激組織修復愈合。炎癥反應是一把“雙刃劍”,需要抗炎介質與促炎介質在不同的環節上相互作用、相互拮抗,形成復雜的炎癥調控網[3]。
2. 炎癥反應的失控:過度炎癥反應(抗炎-促炎代謝失衡)會導致全身性炎癥反應綜合征
如果抗炎性介質分泌和釋放不足,炎癥反應誘因持續強化,超出身體的代償能力,導致促炎性反應調節失控,促炎-抗炎平衡失[4],促炎介質占主導地[5],從而出現過度炎癥反應。大量促炎介質突破了局部的自限制作用,滲入血漿分布到身體其它部位。重要臟器的上皮細胞和血管內皮細胞,可識別受損組織的炎癥信號, 啟動內源性報警信號相關的免疫反應, 進而引發全身性炎癥反應,最終導致全身多個器官出現功能性障礙,如急性肺損傷、多器官功能障礙綜合癥,甚至功能衰[6-8]。

3. Omega-3 PUFA對抗炎癥反應的作用機制

3.1 炎癥與脂肪酸代謝的關系
脂肪酸的代謝衍生物參與細胞代謝調控,和炎癥過程密不可分,圖1顯示的是不同脂肪酸的代謝途徑。
花生四烯酸(AA)是一種Omega 6 PUFA,代謝產生花生酸類(eicosanoids),花生四烯酸類脂質經一系列酶催化,產生促炎癥調節作用的前列腺素(PGE2)和白三烯B4等。這些促炎性介質進而可激活中性粒細胞、巨噬細胞,刺激炎癥細胞因子TNF-α、IL-1、IL-2、IL-8、干擾素(Interferon, IFN )等釋放增多。
另一類 PUFA同樣經酶催化產生如消散素(resolvins)和保護素(protectins),刺激中性粒細胞和巨噬細胞等分泌產生抗炎性細胞因子IL-4、IL-10、IL-13等,來減弱炎癥反應,調節機體炎癥水[9, 10]。


圖1. 長鏈不飽和脂肪酸代謝示意圖



4. 多種文獻證明,為了減少患者還可能發生爆發性炎癥反應,使用高純度的  Omega-3 PUFA制劑,可以減低炎癥風暴的發生風險。具體表現

4.1 Omega-3 PUFA富集于細胞膜,參與炎癥反應調控過程,減少炎性細胞產生促炎性細胞因子;

Omega-3 PUFA富集于細胞膜,提高細胞膜EPA和DHA脂肪酸的比[11, 12],影響胞內信號傳導,抑制炎癥相關的轉錄因子NF-kappa B的轉錄活[13, 14],從而減少促炎性細胞因子TNF-alpha、IL-6 和IL-8等的表[15]。

4.2 Omega-3 PUFA競爭性抑制花生四烯酸代謝產生的促炎性介質;

花生四烯酸類脂質經一系列酶催化產生促炎癥調節作用的前列腺素(PGE2)和白三烯B4等。這些促炎性介質進而可激活中性粒細胞、巨噬細胞,刺激炎癥細胞因子TNF-α、IL-1、IL-2、IL-8和干擾素(Interferon, IFN)等釋放增多。Omega-3和Omega-6兩類 PUFA競爭相同的脂肪酸代謝酶(Elovl5和FADS2)系[16-18],從而干擾促炎性介質的生成。

4.3 Omega-3 PUFA代謝生成具有消炎、止痛等生理活性的衍生物;

EPA和DHA經代謝產生消散素(Resolvins)和保護素(Protections)。實驗研究證實,消散素和保護素在關節[19]、結腸[20]、哮[21, 22]等多種炎性疾病中發揮重要的抗炎作[23, 24] 。例如,resolvin E1,resolvin D1和protectin D1能抑制浸潤性中性粒細胞的細胞遷移,從而減輕局部炎[24]。此外,resolvin D1和protectin D1還能抑制TNF-α and IL-1β的產生,從而減弱炎癥反[25, 26]。

因此,Omega-3 PUFA能在各個層面調節炎癥反應,緩解全身性炎癥反應綜合征的發生,從而為重癥疾患病人帶來臨床獲益。

5. Omega-3 PUFA緩解炎癥的具體臨床獲益

5.1 C反應蛋白等炎癥指標顯著下降,血紅蛋白和白細胞、血小板等細胞類群總量顯著上升。

德國漢諾威醫院一項面向重癥創傷病人的前瞻性、隨機、雙盲、對照試[27] 證實,ICU監護期間開始使用含大約4克Omega-3 PUFA的營養液,可以顯著降低患者的CRP水平。另一項針對膿血癥兒童的前瞻性,隨機,雙盲,對照試[28]發現,補充Omega-3 PUFA顯著降低患者CRP、ESR、IL-6和白蛋白等炎性指標的含量,還能明顯增加血紅蛋白含量和白細胞、血小板等細胞類群的細胞數量,從而縮短患者的ICU監護時間。


表1. ICU患者使用Omega-3 PUFA帶來的生理指標和臨床指標獲益



5.2 敗血癥狀明顯下降,治療用抗生素使用時間縮短,全身炎癥反應綜合征減少,器官功能障礙后遺癥發生率減少,死亡率下降;

美國田納西大學附屬醫院和西班牙多所醫院的臨床研究表明,對于重癥創傷患者和膿毒癥患者等ICU患者,每天1~3克Omega-3 PUFA營養液可以有效降低菌血癥、敗血癥并發癥發生(下降14%[29]~35%[30]),明顯降低治療用抗生素使用時間和腹腔內膿腫發生率[30]。而使用更高Omega-3 PUFA含量(4克以上)的營養液后,創傷病人全身炎癥反應綜合征發生人數顯著下[27];膿毒癥、敗血癥患者的器官功能障礙發生率減少達到43%[31],死亡率顯著下降13.1%[29]~19.4%[31]。



表2. 創傷患者和敗血癥患者使用Omega-3 PUFA的臨床獲益



5.3 改善氧合狀態,減少呼吸機使用,縮短ICU監護時間;

如表3所示,不同疾患類型的ICU患者補充Omega-3 PUFA,均能起到盡早脫離機械呼吸,縮短ICU監護時間的臨床效果。


表3. 不同疾患類型的ICU患者補充Omega-3 PUFA對呼吸機使用時間和ICU監護時間的影響


6. 推薦急性炎癥患者使用Omega-3 PUFA的特點
6.1 補充劑量和時間充分,保證對抗炎癥的。

6.2 生物利用度高,保證體內有效富集。

6.3 添加中鏈甘油三酯(MCTs),促進Omega-3 PUFA快速細胞富集,為重癥患者的癥狀緩解贏得時間。添加MCT的Omega-3脂肪乳的體內富集時間更短(術后第六天即檢測到病患血清磷脂和紅細胞細胞膜中的EPA和DHA顯著升高[35],激發免疫更強(第六天起外周血細胞釋放的白三烯B5含量已增長約2倍)[36]; 

三、總結
炎癥反應的發展和體內脂肪酸代謝的關系密不可分。Omega-3 PUFA富集于細胞膜,參與炎癥反應調控過程,減少炎性細胞產生促炎性細胞因子,競爭性降低炎性介質的生成,調節免疫反[34, 37],從而緩解過度炎癥反[38],有效縮減患者的ICU監護時間,減少全身性炎癥反應患者的感染率和死亡[29, 39-41]。歐洲腸外腸內營養學會和美國腸內腸外營養學會一致推薦,手術患者、危重患者應及早補充Omega-3 PUFA腸內營養液。

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